BECA PREDOCTORAL. INVESTIGACIÓN EN VIROLOGÍA
Centro Nacional de Biotecnología – MADRID – SPAIN

OBJETIVOS DEL LABORATORIO DE CORONAVIRUS DEL CENTRO NACIONAL DE BIOTECNILOGIA (CNB-CSIC) EN EL QUE DESARROLLA SU PROYECTO EL BECARIO DE LA FUNDACIÓN ARNHOLD DE LA CAMARA

Las infecciones humanas por coronavirus causan neumonía y el síndrome de la enfermedad respiratoria aguda, una de las causas mas comunes de muerte en EE UU y el resto del mundo. El problema es incluso mayor en la población adulta, que responde con una eficacia reducida a la vacunación.

Entre los siete coronavirus (CoV) humanos conocidos, los cuatro CoVs atenuados: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 causan hasta un 15% de las infecciones respiratorias suaves.

En contraste, los CoVs humanos SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 causan infecciones graves. Esos virus han ido emergiendo desde reservorios animales durante el siglo XXI, siendo el SARS-CoV-2 el agente causal de la pandemia que causa la enfermedad Covid-19. Nuestro laboratorio se ha centrado en el estudio de las interacciones virus-hospedador, el diseño de vacunas, y la selección de antivirales para proteger frente a los CoVs respiratorios graves, mediante la modulación la respuesta inmune innata en las poblaciones jóvenes y adultas.

 

Equipo de investigación del Profesor Enjuanes

Las principales áreas de nuestra investigación son:

1. Desarrollo de una nueva generación de vacunas para el SARS-CoV-2 basadas en replicones RNA competentes en replicación y deficientes en propagación, que son seguros y candidatos prometedores a vacunas, y determinar su eficacia en modelos animales. El desarrollo de vacunas incluye:

(i) La construcción de replicones RNA por deleción o modificación de genes responsables de la propagación o virulencia, utilizando técnica de ingeniería genética;
(ii) La identificación de sistemas de administración de estos replicones;
(iii) El desarrollo de líneas celulares empaquetadoras para complementar la generación de partículas análogas a virus (VLPs, en inglés);
(iv) La construcción de formas simplificadas de estos replicones, que sean mas seguras y eficaces, y más fáciles de producir.

2. Identificación de vías de señalización implicadas en la replicación e inducción de patología, con el fin de seleccionar drogas que inhiban estas rutas. En particular, nuestro laboratorio se ha centrado en interacciones proteína viral con motivos PBM – con proteínas celulares, como la sintenina, conteniendo motivos funcionales PDZ implicados en la respuesta inmune innata y en respuestas pro-inflamatorias, dado que la sobre-estimulación de estas rutas metabólicas son responsables de una mortalidad elevada.

3. Determinar la contribución de miRNAs del hospedador, y de los RNAs pequeños derivados del hospedador, a la patología mediada por la inflamación pulmonar.  Estos RNAs pequeños no codificantes pueden tener actividad  antiviral. Para incrementar la eficacia de los candidatos a vacunas en personas mayores se expresarán estos miRNAs no codificantes mediante su introducción en replicones RNA.

 

Responsabilidad específica del becario Ricardo Requena seleccionado para la concesión de la beca proporcionada por la Fundación Arnhold de la Cámara.

Los objetivos principales de este becario son el diseño y selección de un método de vehiculización del replicón RNA construido por ingeniería genética con el fin de que reúna un mínimo de propiedades fundamentales:

(I) Proteger el RNA frente a la degradación por RNAsas.

(II) Facilitar la internalización del replicón RNA en las células.

(III) Promocionar la liberación del replicón.

(IV) Actuar como adyuvante en la promoción de la respuesta inmune inducida por los antígenos expresados por el replicón.

Para ello Ricardo Requena utilizará formulaciones de distinta naturaleza, basadas en lípidos, proteínas, hidratos de carbono u otras. El trabajo se realizará en el Laboratorio de Coronavirus del CNB-CSIC, en colaboración con compañía nacionales e internacionales con reconocido prestigio en el campo, confidenciales en este momento.

Ricardo caracterizará las propiedades físicas y biológicas de las nanopartículas producidas, y su potencial en la inducción de respuestas inmunes protectoras cuando estas partículas se administran por distintas vías a modelos animales experimentales, incluyendo ratones transgénicos humanizados, hamsters y monos macacos.

Asimismo, Ricardo está colaborando en la producción por transcripción in vitro de los replicones RNA seleccionados como candidatos a vacuna. Por tanto, la contribución de Ricardo Requena al diseño y producción del candidato a vacuna para proteger frente a la pandemia producida por el SARS-CoV2 es esencial.

 

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PUBLICACIONES RECIENTES SELECCIONADAS DEL LABORATORIO DE CORONAVIRUS

Castaño-Rodriguez, C., Honrubia, J. M., Gutiérrez-Álvarez, J., DeDiego, M. L., Nieto-Torres, J. L., Jimenez-Guardeño, J. M., Regla-Nava, J. A., Fernandez-Delgado, R., Verdia-Báguena, C., Queralt-Martín, M., Kochan, G., Perlman, S., Aguilella, V. M., Sola, I., Enjuanes, L. 2018.  Role of severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporins E, 3a, and 8a in replication and pathogenesis. mBio 9, e02325-17.

Stalin Raj, V., Okba, N. M. A., Gutierrez-Alvarez, J., Drabek, D., van Dieren, B., Widagdo, W., Lamers, M. M., Widjaja, I., Fernandez-Delgado, R., Sola, I., Bensaid, A., Koopmans, M. P., Segales, J., Osterhaus, A., Bosch, B. J., Enjuanes, L., Haagmans, B. L., 2018.  Chimeric camel/human heavy-chain antibodies protect against MERS-CoV infection. Sci. Adv. 4, eaas9667.

Letko, M., Miazgowicz, K., McMinn, R., Seifert, S. N., Sola, I., Enjuanes, L., Carmody, A., van Doremalen, N., Munster, V., 2018. Adaptive evolution of MERS-CoV to species variation in DPP4.  Cell Rep. 24, 1730-1737.

Suzuki, T., Terada, Y., Enjuanes, L., Ohashi, S., Kamitani, W., 2018.

S1 subunit of spike protein from a current highly virulent porcine epidemic diarrhea virus is an important determinant of virulence in piglets. Viruses 10, 467.

Widjaja, I., Wang, C., van Haperen, R., Gutierrez-Alvarez, J., van Dieren, B., Okba, N. M. A., Raj, V. S., Li, W., Fernandez-Delgado, R., Grosveld, G., van Kuppeveld, F. J. M., Haagmans, B. L., Enjuanes, L., Drabek, D., Bosch, B. J., 2019. Towards a solution to MERS: protective human monoclonal antibodies targeting different domains and functions of the MERS-coronavirus spike glycoprotein. Emerg. Microbes Infect. 8, 516-530.

Siu, K. L., Yuen, K. S., Castano-Rodriguez, C., Ye, Z. W., Yeung, M. L., Fung, S. Y., Yuan, S., Chan, C. P., Yuen, K. Y., Enjuanes, L., Jin, D. Y., 2019.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC.

FASEB J. 33, fj201802418R.

Pascual-Iglesias, A., Sanchez, C. M., Penzes, Z., Sola, I., Enjuanes, L., Zuniga, S., 2019. Recombinant chimeric transmissible gastroenteritis virus (TGEV) – porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) virus provides protection against virulent PEDV. Viruses 11, 682.

Sanchez, C. M., Pascual-Iglesias, A., Sola, I., Zuñiga, S., Enjuanes, L., 2019.

Minimum determinants of transmissible gastroenteritis virus enteric tropism are located in the N-terminus of spike protein. Pathogens 9, 2.

Calisher, C., Carroll, D., Colwell, R., Corley, R. B., Daszak, P., Drosten, C., Enjuanes,L., Farrar, J., Field, H., Golding, J., Gorbalenya, A., Haagmans, B., Hughes, J. M., Karesh, W. B., Keusch, G. T., Lam, S. K., Lubroth, J., Mackenzie, J. S., Madoff, L., Mazet, J., Palese, P., Perlman, S., Poon, L., Roizman, B., Saif, L., Subbarao, K., Turner, M., Less, S. 2020. Statement in support of the scientists, public health professionals, and medical professionals of China combatting COVID-19. The Lancet, Correspondence 395, e42-e43.

Enjuanes, L., Sola, I., Zuñiga, S., 2020. Novel human pathogenic coronavirus: SARS-CoV-2. FEMS, 1-5.

Diez, J. M., Romero, C., Vergara-Alert, J., Belló-Perez, M., Rodon, J., Honrubia, J. M., Segalés, J., Sola, I., Enjuanes, L., Gajardo, R. 2020.

Cross-neutralization activity against SARS-CoV-2 is present in currently available intravenous immunoglobulins. Immunotherapy, 12, 1247-1255.

Gutierrez-Alvarez, J., Wang, L., Fernandez-Delgado, R., Li, K., McCray, P. B., Perlman, S., Sola, I., Zuñiga, S. and Enjuanes, L. 2020.  Middle East respiratory syndrome coronavirus gene 5 modulates pathogenesis in mice.  J. Virol. 95, e01172-20.

Gutierrez-Alvarez, J., Honrubia, J. M., Fernandez-Delgado, R., Wang, L., Castaño-Rodriguez, C., Zuñiga, S., Sola, I., and Enjuanes, L. 2021. Genetically engineered live-attenuated MERS-CoV viruses conferred full protection against lethal infection. mBio 9, e00103-21.

Wang, C., van Haperen, R., Gutierrez-Alvarez, J., Li, W., Okba, N. M. A., Albulescu, I., Widjaja, I., van Dieren, B., Fernandez-Delgado, R., Sola, I., Hurdiss, D. L., Daramola, O., Grosveld, F., van Kuppeveld, F. J. M., Haagmans,  B. L.,  Enjuanes,  L., Drabek, D., Bosch. B-J. 2021. A conserved immunogenic and vulnerable site on the coronavirus spike protein delineated by cross-reactive monoclonal antibodies. Nature Communications. Doi.org/10.1038/s41467-021-21968-w.

  1. M. Honrubia., J. Gutiérrez-Álvarez, A. Sanz-Bravo, E. Gonzalez-Miranda, R. Fernandez-Delgado, I. Sola, and L. Enjuanes. 2021. Structure of the viral PDZ binding motif (PBM) binding to cellular and relevance of its virus origin to cause pathogenesis. Under Submission.
  1. Gutiérrez-Álvarez, J., J. M. Honrubia, R. Fernandez-Delgado, S. Zuñiga, I. Sola, and L. Enjuanes. 2021. A vaccine based on a replication-competent and propagation-deficient RNA replicon elicited sterilizing immunity to Middle East respiratory Syndrome Coronavirus in mice. Under submission.

J. M. Honrubia&, Gutiérrez-Álvarez&, J., M. Bello&. R., E. González, A. Sanz, J. Hurtado, R. Requena, L. Wang, C. Sanchez, D. Muñoz, J. Ripoll, S. Zuniga*, I. Sola*, and L. Enjuanes*, L. 2021. A vaccine based on a replication-competent and propagation-deficient RNA replicon elicited sterilizing immunity to Severe and Acute Respiratory Syndrome Coronavirus in mice. Under submission.

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Castaño-Rodriguez, C., Honrubia, J. M., Gutiérrez-Álvarez, J., DeDiego, M. L., Nieto-Torres, J. L., Jimenez-Guardeño, J. M., Regla-Nava, J. A., Fernandez-Delgado, R., Verdia-Báguena, C., Queralt-Martín, M., Kochan, G., Perlman, S., Aguilella, V. M., Sola, I., Enjuanes, L. 2018.  Role of severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporins E, 3a, and 8a in replication and pathogenesis. mBio 9, e02325-17.

Stalin Raj, V., Okba, N. M. A., Gutierrez-Alvarez, J., Drabek, D., van Dieren, B., Widagdo, W., Lamers, M. M., Widjaja, I., Fernandez-Delgado, R., Sola, I., Bensaid, A., Koopmans, M. P., Segales, J., Osterhaus, A., Bosch, B. J., Enjuanes, L., Haagmans, B. L., 2018.  Chimeric camel/human heavy-chain antibodies protect against MERS-CoV infection. Sci. Adv. 4, eaas9667.

Letko, M., Miazgowicz, K., McMinn, R., Seifert, S. N., Sola, I., Enjuanes, L., Carmody, A., van Doremalen, N., Munster, V., 2018. Adaptive evolution of MERS-CoV to species variation in DPP4.  Cell Rep. 24, 1730-1737.

Suzuki, T., Terada, Y., Enjuanes, L., Ohashi, S., Kamitani, W., 2018.

S1 subunit of spike protein from a current highly virulent porcine epidemic diarrhea virus is an important determinant of virulence in piglets. Viruses 10, 467.

Widjaja, I., Wang, C., van Haperen, R., Gutierrez-Alvarez, J., van Dieren, B., Okba, N. M. A., Raj, V. S., Li, W., Fernandez-Delgado, R., Grosveld, G., van Kuppeveld, F. J. M., Haagmans, B. L., Enjuanes, L., Drabek, D., Bosch, B. J., 2019. Towards a solution to MERS: protective human monoclonal antibodies targeting different domains and functions of the MERS-coronavirus spike glycoprotein. Emerg. Microbes Infect. 8, 516-530.

Siu, K. L., Yuen, K. S., Castano-Rodriguez, C., Ye, Z. W., Yeung, M. L., Fung, S. Y., Yuan, S., Chan, C. P., Yuen, K. Y., Enjuanes, L., Jin, D. Y., 2019.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC.

FASEB J. 33, fj201802418R.

Pascual-Iglesias, A., Sanchez, C. M., Penzes, Z., Sola, I., Enjuanes, L., Zuniga, S., 2019. Recombinant chimeric transmissible gastroenteritis virus (TGEV) – porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) virus provides protection against virulent PEDV. Viruses 11, 682.

Sanchez, C. M., Pascual-Iglesias, A., Sola, I., Zuñiga, S., Enjuanes, L., 2019.

Minimum determinants of transmissible gastroenteritis virus enteric tropism are located in the N-terminus of spike protein. Pathogens 9, 2.

Calisher, C., Carroll, D., Colwell, R., Corley, R. B., Daszak, P., Drosten, C., Enjuanes,L., Farrar, J., Field, H., Golding, J., Gorbalenya, A., Haagmans, B., Hughes, J. M., Karesh, W. B., Keusch, G. T., Lam, S. K., Lubroth, J., Mackenzie, J. S., Madoff, L., Mazet, J., Palese, P., Perlman, S., Poon, L., Roizman, B., Saif, L., Subbarao, K., Turner, M., Less, S. 2020. Statement in support of the scientists, public health professionals, and medical professionals of China combatting COVID-19. The Lancet, Correspondence 395, e42-e43.

Enjuanes, L., Sola, I., Zuñiga, S., 2020. Novel human pathogenic coronavirus: SARS-CoV-2. FEMS, 1-5.

Diez, J. M., Romero, C., Vergara-Alert, J., Belló-Perez, M., Rodon, J., Honrubia, J. M., Segalés, J., Sola, I., Enjuanes, L., Gajardo, R. 2020.

Cross-neutralization activity against SARS-CoV-2 is present in currently available intravenous immunoglobulins. Immunotherapy, 12, 1247-1255.

Gutierrez-Alvarez, J., Wang, L., Fernandez-Delgado, R., Li, K., McCray, P. B., Perlman, S., Sola, I., Zuñiga, S. and Enjuanes, L. 2020.  Middle East respiratory syndrome coronavirus gene 5 modulates pathogenesis in mice.  J. Virol. 95, e01172-20.

Gutierrez-Alvarez, J., Honrubia, J. M., Fernandez-Delgado, R., Wang, L., Castaño-Rodriguez, C., Zuñiga, S., Sola, I., and Enjuanes, L. 2021. Genetically engineered live-attenuated MERS-CoV viruses conferred full protection against lethal infection. mBio 9, e00103-21.

Wang, C., van Haperen, R., Gutierrez-Alvarez, J., Li, W., Okba, N. M. A., Albulescu, I., Widjaja, I., van Dieren, B., Fernandez-Delgado, R., Sola, I., Hurdiss, D. L., Daramola, O., Grosveld, F., van Kuppeveld, F. J. M., Haagmans,  B. L.,  Enjuanes,  L., Drabek, D., Bosch. B-J. 2021. A conserved immunogenic and vulnerable site on the coronavirus spike protein delineated by cross-reactive monoclonal antibodies. Nature Communications. Doi.org/10.1038/s41467-021-21968-w.

  1. M. Honrubia., J. Gutiérrez-Álvarez, A. Sanz-Bravo, E. Gonzalez-Miranda, R. Fernandez-Delgado, I. Sola, and L. Enjuanes. 2021. Structure of the viral PDZ binding motif (PBM) binding to cellular and relevance of its virus origin to cause pathogenesis. Under Submission.
  1. Gutiérrez-Álvarez, J., J. M. Honrubia, R. Fernandez-Delgado, S. Zuñiga, I. Sola, and L. Enjuanes. 2021. A vaccine based on a replication-competent and propagation-deficient RNA replicon elicited sterilizing immunity to Middle East respiratory Syndrome Coronavirus in mice. Under submission.

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Letko, M., Miazgowicz, K., McMinn, R., Seifert, S. N., Sola, I., Enjuanes, L., Carmody, A., van Doremalen, N., Munster, V., 2018. Adaptive evolution of MERS-CoV to species variation in DPP4.  Cell Rep. 24, 1730-1737.

Suzuki, T., Terada, Y., Enjuanes, L., Ohashi, S., Kamitani, W., 2018.

S1 subunit of spike protein from a current highly virulent porcine epidemic diarrhea virus is an important determinant of virulence in piglets. Viruses 10, 467.

Widjaja, I., Wang, C., van Haperen, R., Gutierrez-Alvarez, J., van Dieren, B., Okba, N. M. A., Raj, V. S., Li, W., Fernandez-Delgado, R., Grosveld, G., van Kuppeveld, F. J. M., Haagmans, B. L., Enjuanes, L., Drabek, D., Bosch, B. J., 2019. Towards a solution to MERS: protective human monoclonal antibodies targeting different domains and functions of the MERS-coronavirus spike glycoprotein. Emerg. Microbes Infect. 8, 516-530.

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Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC.

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Pascual-Iglesias, A., Sanchez, C. M., Penzes, Z., Sola, I., Enjuanes, L., Zuniga, S., 2019. Recombinant chimeric transmissible gastroenteritis virus (TGEV) – porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) virus provides protection against virulent PEDV. Viruses 11, 682.

Sanchez, C. M., Pascual-Iglesias, A., Sola, I., Zuñiga, S., Enjuanes, L., 2019.

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Enjuanes, L., Sola, I., Zuñiga, S., 2020. Novel human pathogenic coronavirus: SARS-CoV-2. FEMS, 1-5.

Diez, J. M., Romero, C., Vergara-Alert, J., Belló-Perez, M., Rodon, J., Honrubia, J. M., Segalés, J., Sola, I., Enjuanes, L., Gajardo, R. 2020.

Cross-neutralization activity against SARS-CoV-2 is present in currently available intravenous immunoglobulins. Immunotherapy, 12, 1247-1255.

Gutierrez-Alvarez, J., Wang, L., Fernandez-Delgado, R., Li, K., McCray, P. B., Perlman, S., Sola, I., Zuñiga, S. and Enjuanes, L. 2020.  Middle East respiratory syndrome coronavirus gene 5 modulates pathogenesis in mice.  J. Virol. 95, e01172-20.

Gutierrez-Alvarez, J., Honrubia, J. M., Fernandez-Delgado, R., Wang, L., Castaño-Rodriguez, C., Zuñiga, S., Sola, I., and Enjuanes, L. 2021. Genetically engineered live-attenuated MERS-CoV viruses conferred full protection against lethal infection. mBio 9, e00103-21.

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